Formülü:

1 ml solüsyon 0.5 mg sisplatin içerir.

CİSPLATİN “ EBEWEâ€� 25mg/50 ml, i.v. infüzyon için konsantre:

Sisplatin 25.00 mg

Sodyum klorür 450.00 mg

Seyreltilmiş HCl 9.00mg

enjeksiyonluk su 49 776.00 mg

Farmakolojik özellikleri:

Cisplatin “Ebeweâ€� 0.5 mg/ml, cis-diamindikloroplatinyum içeren inorganik ağır metaldir. İlaç DNA zincirinde çapraz bağlar oluşturarak DNA sentezini inhibe eder. Ayrıca daha az bir oranda protein ve RNA sentezini de inhibe etmektedir. Sisplatin ayrıca immünosupresif, radyasyona duyarlaştırıcı ve antimikrobiyal özelliklere de sahiptir. Sisplatinin etkinliği hücre siklusuna spesifik görünmemektedir. Sisplatinin onkolitik özellikleri alkilleyici ajanlara benzer. Sisplatin, sitotoksik etkisini bütün DNA-bazlarına, özellikle guanin ve adeninin N-7-pozisyonuna bağlanarak gösterir.

Farmakokinetiği

İntravenöz uygulamadan sonra, sisplatin hızlı bir şekilde tüm dokulara dağılır; karaciğer, böbrek ve prostatda yüksek konsantrasyonlarda bulunurken mesane, kaslar, testis, pankreas ve dalakta daha düşük ve barsak, adrenal, kalp, akciğer, beyin ve beyincikte en düşüktür. Uygulamadan iki saat sonra plazma sisplatininin %90’dan fazlası muhtemelen irreversibl bir şekilde proteinlere bağlıdır. Sisplatin non-lineer farmakokinetiğe sahiptir. Enzimatik olmayan bir şekilde metabolitlerine dönüşür. 50-100mg/m2 sisplatinin intravenöz bolus şeklinde enjeksiyonundan sonra, plazma eliminasyonu bifaziktir. İnsanlarda bildirilen yarılanma ömürleri; t1/2 (dağılım) 10-60 dakika ve t1/2 (terminal) yaklaşık 2-5 gündür.

Toplam platinin proteinlere aşırı bir şekilde bağlanması, uygulanan dozun toplam olarak %27-45’inin 84-120 saatten fazla bir sürede, uzun süreli veya tam olmayan bir kümülatif üriner atılım ile sonuçlanır. Fekal atılımı çok azdır. Plazma yarı ömrü, azalmış böbrek fonksiyonu ile artar ve teorik olarak sisplatinin yüksek plazma proteinlerine bağlanma aktivitesi nedeniyle karında asit varlığında artabilir.

Endikasyonları:

Monoterapi şeklinde veya kemoterapötik ajanlarla belirlenmiş bir tedavi şeklinde ileri evre veya metastatik tümörlerde: testiküler kanser (palyatif veya küratif polikemoterapi) ve over kanseri (III ve IV. evre) ve baş ve boyun skuamoz hücreli karsinomları (palyatif tedavi). Ek olarak akciğer karsinomu ve üriner sistem kanserleri, servikal kanserlerde etkinliği bildirilmiştir.

Kontrendikasyonları:

Cisplatin aşağıdaki hastalarda kontrendikedir: Cisplatine veya diğer platinyum içeren bileşiklere allerjik reaksiyon hikayesi olanlarda Böbrek yetmezliği, dehidratasyon (ağır böbrek yetmezliğinden kaçınmak için tedavi öncesi ve sonrası hidratasyon gerekir.) Miyelosupresyon

İşitme bozukluğu Hamilelik ve laktasyon Sisplatine bağlı nöropati

Uyarılar/Önlemler:



Cisplatin “Ebeweâ€� 0.5 mg/ml sadece kanser kemoterapisinde deneyimli doktor gözetiminde uygulanmalıdır.



Sisplatinin kümülatif şekilde ototoksik, nefrotoksik ve nörotoksik olduğu gösterilmiştir. Bu organ veya sistemlere toksik olan ilaçlarla birlikte uygulama sisplatin toksisitesini güçlendirebilir.



Odiyogram tedaviye başlamadan ve her tedavi siklusundan önce düzenli aralıklarla yapılmalıdır



İntravenöz infüzyondan önce, infüzyon sırasında ve sonrasında yeterli hidratasyonun sağlanması ile nefrotoksisiteden kaçınılabilir.



Böbrek fonksiyonları, karaciğer fonksiyonları, hemotopoietik fonksiyonlar (eritrosit, lökosit ve trombosit sayıları) ve serum elektrolitleri (kalsiyum, sodyum, potasyum, magnezyum) sisplatin ile tedavi süresince her hafta izlenmelidir.



Sisplatin uygulamasına;



serum kreatinin ≤ 130 µmol/L; 1.5 mg/dl



üre < 25 mg/dl



lökosit sayıları > 4 000 /µl; > 4.0 x 109/L



trombosit sayıları > 100 000 /µl; > 100 x 109/L



odiyogram normal limitler içinde kalıncaya kadar ara verilmelidir.



Sisplatinin neden olmadığı periferik nöropatili hastalarda dikkatli olunması önerilmektedir.



Akut bakteriyel veya viral enfeksiyonlu hastalarda özel dikkat gereklidir.



�lacın damar dışına sızması durumunda, infüzyon hemen durdurulur, iğne yerinde bırakılır, dokudan sızıntı aspire edilir ve %0.9 sodyum klorür ile irrigasyon yapılır (eğer yüksek konsantrasyonda solüsyonlar kullanıldıysa; bkz kullanım şekli ve dozu)



Sisplatin alüminyum metali ile etkileşerek siyah bir çökelti oluşturur. Bütün aluminyum içeren IV setler, iğneler, kateterler ve enjektörlerin kullanımından kaçınmak gerekir.



İnfüzyon solüsyonu diğer ilaç ve katkı maddeleri ile karıştırılmamalıdır.



Tüm sitostatikler gibi, sisplatin son derece dikkatle tutulmalıdır; eldiven, yüz maskesi ve koruyucu giysiler giyilmelidir. Eğer mümkünse sisplatin koruyucu laminar hava akışlı kabin altında hazırlanmalıdır. Deri ve/veya mukoz membranlar ile temasından kaçınılmalıdır. Hamile hasta personeli sisplatine dokunmamalıdır.



Deri ile temas halinde bol su ile yıkanmalı, geçici yanma hissine karşı krem uygulanmalıdır.



Sisplatin uygulamasından sonra sıklıkla bulantı, kusma, ishal görülür. Proflaktik olarak antiemetiklerin uygulanması bulantı ve kusmadan korunmada etkili olabilir. Kusma ve ishal ile kaybedilen sıvı yerine konmalıdır.





Hamilelik ve emzirme döneminde kullanımı:



Gebelik kategorisi: D Sisplatin hamile kadınlara ve emziren annelere uygulanmamalıdır. Sisplatin tedavisi sırasında ve tedaviden sonra en az 6 ay gebeliğin ve/veya üremenin önlenmesi için bir korunma yöntemi kullanılmalıdır. Tedavi sona erdikten sonra hastalar çocuk sahibi olmak istiyorlarsa genetik konsültasyon önerilmelidir.





Araç ve makine kullanmaya etkisi:



İstenmeyen etkiler nedeniyle (özellikle SSS’ne ve duyulara) hastaların araba ve makine kullanma yeteneklerinde azalma olabilir.

Cisplatin yalnızca sitotoksik kemoterapi tecrübesi olan doktorlar tarafından kullanılmalıdır.

Cisptatinin hamilelikte kullanımının güvenliligi sonuçlandırılmamıştır. Cisplatinin bakterilerde mutajenik olduğu gösterilmigtir. Hayvan hücrelerinin doku kültürlerinde kromozom aberasyonlarına neden oldugu gibi farelerde teratojenik ve embriyotoksiktir. Cisplatinin metalik alüminyum ile reaksiyona girer. Bu nedenle iğne, enjektör, katater ve setler gibi uygulama malzemelerinde alüminyum bulunmamalıdır. Cisplatin solüsyonu ile temas halinde alüminyum siyah çökelek oluşturarak çözünür. İnfüzyon solüsyonu başka ilaçlar ile karıştırılmamalıdır.

Yan etkiler/Advers etkiler:

İstenmeyen reaksiyonlar doza bağlıdır ve kümülatif olabilir.

Nefrotoksisite: Ara dozlarda (20 mg/m2 -< 50 mg/m2) tek bir uygulamadan sonra, hafif ve reversibl böbrek fonksiyon bozukluğu görülebilir. Yüksek dozlarda (50 mg/m2 -120 mg/m2) tek bir uygulamadan ya da tekrarlanan günlük uygulamalardan sonra, üremi ve anüri şeklinde tubuler nekrozla böbrek yetmezliği ortaya çıkabilir. Böbrek yetmezliği irreversibl olabilir. Nefrotoksisite kümülatifdir ve sisplatinin başlangıç dozundan 2-3 gün veya 2 hafta sonra görülebilir. Serum kreatinin ve üre konsantrasyonları yükselebilir. Ancak nefrotoksisite riski sisplatin uygulamasından önce ve sonra uygulanan hidratasyon ile zorlu diürez sayesinde azalır. Yeterli hidratasyon olmaksızın tek doz 50 mg/m2 sisplatin ile tedavi edilen hastaların % 28-36’sında nefrotoksisite görülmüştür.

Miyelosupresyon: Doza bağımlı, kümülatif ve genellikle reversibl olan lökopeni, trombositopeni ve anemi gözlenmiştir. Sisplatin kesildiğinde reversibl olan Coombs pozitif hemolitik anemi gözlenmiştir. Ağır kemik iliği depresyonu (agranülositoz ve/veya aplastik anemi) yüksek doz sisplatin dozlarından sonra ortaya çıkabilir. Lökosit sayısında belirgin bir düşme ( hastaların %5’inde 1.5 x 109/L’nin altında) sıklıkla yaklaşık olarak uygulamadan 14 gün sonra gözlenmektedir; trombosit sayısındaki düşme (50 x 109/L’nin altında hastaların %10’nundan azında ortaya çıkar) yaklaşık olarak 21 gün sonra ortaya çıkar (iyileşme süresi yaklaşık 39 gündür).

Gastrointestinal toksisite: Uygulamadan 1-4 saat sonra ortaya çıkan iştahsızlık, tat duyusu kaybı, bulantı, kusma, karın ağrısı ve diyare sıklıkla görülmektedir. Bu semptomlar çoğu hastada 24 saat sonra ****lemektedir. Hafif bulantı ve anoreksi tedaviden 7 gün sonrasına kadar sürebilir. Nadiren oromukozit görülür.

Ototoksisite: 50 mg/m2 sisplatin ile tedavi edilen hastaların yaklaşık % 30’unda odiyometrik olarak belirlenmiştir; kümülatiftir, muhtemelen irreversibldir ve bazen tek kulakta sınırlıdır. Ototoksisite kulak çınlamaları ve/veya daha yüksek frekanslarda işitme kaybı şeklinde kendini gösterir. Normal işitme aralığında işitme kaybı, hastaların %10 ila 15’inde gözlenmektedir. Ayrıca sağırlık ve vertigo ile ilişkili vestibuler toksisite de ortaya çıkmaktadır.

Önceden veya birlikte kranial radyasyon ile işitme kaybı riski artar. Ototoksisite çocuklarda daha ciddi olabilir.

Oküler toksisite: Sisplatin ile kombine tedavide görme kaybı görülmesi nadirdir. Görme bozuklukları ile papilla ödemi bazen gözlenmiştir, ancak tedavinin kesilmesinden sonra reversibldir. Bir vakada sisplatin tedavisini takiben polikemoterapiden sonra görme netliği kaybı ile tek taraflı retrobulber nörit bildirilmiştir.

Nörotoksisite: Periferik nöropati ile (genellikle çift taraflı ve duyusal), nadiren tat alma, dokunma veya görme duyusu kaybı ile karakterizedir. Retrobulber nörit ve serebral bozukluklar (konfüzyon, geveleyerek konuşma, bireysel vakalar halinde kortikal körlük, hafıza kaybı, paralizi), Lhermitte belirtisi, otonomik nöropati ve omurilik miyelopatisi gözlenmiştir; yaşamsal beyin fonksiyonlarının kaybı (tek vaka halinde; akut serebrovasküler komplikasyonlar, serebral arterit, karotis arteri tıkanıklığı, ensefalopati). Bu belirtilerin biri ortaya çıktığında, sisplatin uygulaması derhal kesilmelidir. Sisplatin nörotoksisitesi reversibl olabilir. Ancak tedavinin kesilmesinden sonra bile hastaların %30-50’sinde irreversibldir. Nörotoksisite sisplatinin tek dozundan sonra ya da uzun süreli tedaviden sonra görülebilir.

Hiperürisemi: Semptomsuz ya da gut atakları ile birlikte olabilir. Nefrotoksisite ile ilişkili hastaların %25-30’unda hiperürisemi bildirilmiştir.

Hiperkolesterolemi, yetersiz ADH salgılaması, serum amilaz artışı, hemolitik-üremik sendromla ilişkili trombotik mikroanjiopati tek tük vakalar halinde bildirilmiştir.

Serum elektrolitleri: Hipomagnezemi, hipokalsemi, hiponatremi, hipofosfatemi, kas krampları ile ve/veya EKG değişiklikleri ile hipokalemi, sisplatine bağlı renal tubuler hasar nedeniyle bu katyonların tubuler reabsorbsiyonunda bir azalma sonucu olarak nadiren ortaya çıkar.

Allerjik reaksiyonlar: Nadiren anaflaktik reaksiyon vakaları bildirilmiştir. Döküntü, ürtiker, eritem ve kaşıntı şeklinde görülebilir. Nadiren hipotansiyon, taşikardi, dispne, bronkospazm, yüzde ödem ve ateş bildirilmiştir. Antihistaminiklerle, epinefrin (adrenalin) ve steroidlerle tedavi gerekebilir.

Hepatik: Artmış serum transaminazları ile karaciğer fonksiyon bozukluğu nadirdir ve reversibldir. Nadiren gözlenen azalmış albümin düzeyleri sisplatin tedavisi ile bağlantılı olabilir.

Kardiyak: Bradikardi, taşikardi ve aritmi içeren kardiyak ritm bozuklukları nadiren ortaya çıkabilir. EKG değişiklikleri nadiren gözlenmiştir. Diğer sitostatik tıbbi ürünlerle kombine sisplatin tedavisinden sonra son derece nadir vakalar şeklinde kardiyak arrest bildirilmiştir.

İmmun sistem: İmmunosupresyon kanıtlanmıştır.

Diğer:

İntravenöz uygulamadan sonra enjeksiyon yerinde lokal ödem ve ağrı, eritem, deri ülserasyonu ve flebit görülebilir.

Dişetlerinde metal birikmeleri gözlenmiştir

Alopesi, spermatogenez ve ovulasyon bozuklukları, ağrılı jinekomasti görülebilir.

Sekonder non-lenfatik lösemi gelişmesi sisplatin ile ilişkilendirilmiştir.

Sisplatin içeren kemoterapi rejimleri ile ilişkili vasküler olaylar ile ilgili izole raporlar vardır (serebral ve koroner iskemi, Raynaud sendromuna benzer periferik perfüzyon bozuklukları).

Karsinojenisite teorik olarak mümkündür (sisplatinin etki mekanizmasına dayalı olarak), fakat kanıtlanmamıştır.

Hiperkolesterolemi (nadiren), yetersiz ADH sekresyonu (bireysel vakalar), artmış serum amilazı (nadiren), hemolitik-üremik sendromla ilişkili trombotik mikroanjiopati (bireysel vakalar).

Artmış demir konsantrasyonları tesadüfen kaydedilmiştir.

Laboratuvar değerleri: Kreatin klerensi, kalsiyum, fosfat, potasyum düzeyleri azalabilirken, BUN, serum kreatinin ve ürik asid düzeyleri artabilir. Artmış demir konsantrasyonları seyrek olarak bildirilmiştir.

BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ

İlaç etkileşimleri:

Miyelosupresif ilaçlar veya radyasyon ile birlikte uygulanması sisplatinin miyelosupresif etkisini artırabilir.

Furasemid, hidralazin, diazoksit ve propranolol gibi ilaçlarla yapılan antihipertansif tedavi ile birlikte sisplatin kullanımının nefrotoksisitenin ortaya çıkmasını artırabilir.

Sisplatin ürik asid düzeylerinde bir artma oluşturacağından, sisplatin ile birlikte kullanıldığında allopurinol, kolşisin, probenesid ya da sülfinpirazon dozunun ayarlanması gerekebilir.

24 saatlik idrar çıkışı 1000 ml’den az olan, 60 mg/m2’yi aşan sisplatin dozları alan hastaların dışında, olası renal tubuler hasar ve ototoksisite açısından loop diüretiklerle zorlu diürez yapılmamalıdır.

Sisplatinin buklizin, siklizin, loksapin, meklozin, fenotiazinler, tioksantenler ya da trimetobenzamidler ile birlikte kullanımı, ototoksisite semptomlarını (örneğin başdönmesi ve kulak çınlaması) maskeleyebilir.

Nefrotoksik (sefalosporinler, aminoglikozidler) veya ototoksik (aminoglikozidler) ilaçlarla birlikte kullanılması, bu organlar üzerinde sisplatinin toksik etkilerini güçlendirebilir. Sisplatin ile tedavi sırasında veya tedaviden sonra, potansiyel olarak azalmış böbrek eliminasyonu nedeniyle, bleomisin ve metotreksat benzeri gibi sitotoksik ajanlar gibi başlıca böbreklerle elimine edilen maddelerle dikkatli olunması önerilmektedir.

İfosfamid ile birlikte uygulamasıyla protein atılımı artmaktadır. Sisplatin ototoksisitesi, tek başına verildiğinde ototoksik olmayan bir ajan olan İfosfamidle birlikte kullanımında arttığı bildirilmiştir.

İlerlemiş over karsinomlu hastalarla yapılan randomize bir çalışmada, piridoksin ve heksametilmelamin ile birlikte uygulanması tedavi yanıtını negatif yönde etkilemiştir.

Paklitaksel infüzyonundan önce uygulanan sisplatin tedavisinin, paklitaksel klerensini %7075 azaltabileceğine dair kanıtlar vardır.

Sisplatin ile tedaviyi takiben (bleomisin ve etoposid ile kombine) düşük lityum düzeylerine sahip birkaç vaka tanımlanmıştır. Bu nedenle serum lityum düzeylerinin izlenmesi önerilmektedir

Sisplatin fenitoinin emilimini dolayısıyla epilepsi kontrolünü azaltabilir.

Penisilamin gibi şelatlayıcı ajanlar sisplatinin etkinliğini azaltabilir.

Canlı virüs aşıları, sisplatin tedavisinin tamamlanmasını takiben 3 ay içerisinde verilmemelidir.

Kullanım şekli ve dozu:



Cisplatin “Ebeweâ€� 0.5 mg/ml, sadece intravenöz kullanıma özgü izotonik bir solüsyondur, kullanımdan önce dilüe edilir. Dilüe solüsyon sadece intravenöz infüzyonla verilmelidir. Uygulamada alüminyum içeren herhangi bir aletin (intravenöz infüzyon setleri, iğne, kateter, enjektör) sisplatin ile temasından mutlaka kaçınılmalıdır.

İnfüzyon solüsyonu aseptik şartlarda hazırlanmalıdır. Konsantre solüsyonun seyreltilmesi için aşağıdaki solüsyonlardan birikullanılmalıdır:



%0.9 sodyum klorür solüsyonu



%0.9 sodyum klorür solüsyonu ve %5 glukoz solüsyonu (1:1) karışımı ( nihai konsantrasyon: Sodyum klorür %0.45, glukoz %2.5)



Sisplatin ile tedaviden evvel hidrasyon mümkün olmazsa konsantre aşağıdaki gibi seyreltilir:

• %0.9 sodyum klorür solüsyonu ve %5 mannitol solüsyonu (1:1) karışımı (nihai konsantrasyon: Sodyum klorür %0.45, mannitol %2.5)



Erişkin ve çocuklarda:

Sisplatin dozu Primer hastalığa, beklenen reaksiyona ve monoterapi şeklinde ya da mevcut kemoterapinin bir parçası olarak kullanılıp kullanılmadığına bağlıdır. Doz taimatları erişkinlere ve çocuklara uygulanabilir.

Monoterapi için aşağıdaki iki doz rejimi önerilmektedir.



Her 3-4 haftada bir vücut yüzeyine göre 50-120 mg/m2 lik tek doz



Her 3-4 haftada bir 5 gün süreyle 15-20 mg/m2/gün



Eğer kombinasyon kemoterapisinde kullanılırsa, sisplatin dozu azaltılmalıdır. Tipik doz, her 3-4 haftada bir 15-20 mg/m2 ya da daha fazladır Bir sonraki tedavi kürüne başlamadan önce uyarılar ve önlemler dikkate alınmalıdır.

Böbrek fonksiyonu bozuk olanlarda veya kemik iliği depresyonu olan hastalarda doz yeterli bir şekilde azaltılmalıdır.

Talimatlara göre hazırlanan infüzyon için sisplatin solüsyonu 6-8 saatlik bir sürede intravenöz infüzyonla uygulanmalıdır.

Sisplatin uygulanmasında 2-12 sat önce ve 6 saat sonrasına kadar yeterli hidratasyon sağlanmalıdır. Sisplatin ile tedavi sırasında ve sonrasında yeterli diürezi sağlamak için hidrasyon gereklidir ve bu aşağıdaki solüsyonlardan birinin intravenöz infüzyonuyla sağlanır.



%0.9 sodyum klorür solüsyonu



%0.9 sodyum klorür solüsyonu ve %5 glukoz solüsyonunun (1:1) karışımı



Sisplatin ile tedavi öncesi hidrasyon:

6-12 saatlik sürede 100-200 ml/saat intravenöz infüzyonile sağlanır. Sisplatin uygulamasından sonraki hidratasyon:

2 l’lik sıvının 200 ml/saat olacak şekilde 6-12 saatlik sürede IV infüzyonu ile sağlanır.

aHidrasyonu takiben oluşan idrar miktarı 100-200 ml/saatin altında ise zorlu diürez gerekebilir. Bu da 37.5 g mannitolün %10 luk solüsyon olarak i.v yoldan (375 ml mannitol %10)uygulanması ile ya da böbrek fonksiyonları normal ise diüretik uygulanması ile sağlanabilir. Uygulanan sisplatin dozunun 60 mg/m2’den daha yüksek olması halinde mannitol veya diüretik verilmesi gereklidir. Sisplatin infüzyonundan sonra, hasta yeterli idrar oluşumunun sağlanması için 24 saat süreyle fazla miktarda sıvı almalıdır.



Doz Aşımı ve Tedavisi :

Aşırıdoz alınımında belirtilen toksik etkilerin aşırı şekilde ortaya çıkması beklenebilir. Aşırı dozdan hemen sonra yeterli hidratasyon ve ozmotik diürez uygulanması, sisplatin toksisitesini azaltmaya yardım edebilir. Aşırı doz durumunda (≥200 mg/ m2 ), solunum merkezine doğrudan etki ile hayati tehlike teşkil eden solunum bozuklukları ve kan beyin bariyerinin aşılması ile asit baz dengesinde bozukluklar olabilir.



Saklama Koşulları :

25o C ‘nin altındaki oda sıcaklığında, ışıktan koruyarak saklayınız, dondurmayınız. Çocukların ulaşamayacağı yerde saklayınız.





Hiçbir ilacı doktor tavsiyesi olmadan kullanmayınız

Allah razı olsun bu güzel paylaşım için.